先声药业已停止研发阿尔茨海默病药物？消息人士称“没有正式停止”

每经记者｜许立波    每经编辑｜张海妮    

6月23日，有媒体报道，先声药业（HK02096，股价11.220港元，市值277.66亿港元）对阿尔茨海默病（AD）药物的研发已经停止。2021年6月29日，先声药业与Vivoryon Therapeutics公司宣布建立战略区域许可合作伙伴关系，以在大中华区进行两款阿尔茨海默病药物的开发及商业化。

有消息人士向《每日经济新闻》记者透露，先声药业阿尔茨海默病相关的研发项目“没有正式停止”。记者查询发现，在先声药业网站与年报中均已搜索不到上述研发管线。

值得注意的是，早在去年3月Vivoryon披露的Varoglutamstat治疗早期阿尔茨海默病IIb期临床试验（VIVIAD研究）中，该药物就被证明对AD患者无显著疗效。

阿尔茨海默病药物已从先声药业的重点管线中淡出

资料显示，先声药业是一家创新与研发驱动的制药公司，聚焦神经科学、抗肿瘤、自身免疫及抗感染领域。阿尔茨海默病是一种中枢神经系统的退行性病变，先声药业进入阿尔茨海默病领域可以追溯到2021年，是最早引入AD创新药管线的国内企业之一。

彼时，先声药业与德国专注于开发小分子创新药的生物技术公司Vivoryon Therapeutics签订合作协议。根据协议，先声药业将获许在大中华区开发和商业化两种由Vivoryon开发的阿尔茨海默病药物，分别是靶向N3pE的口服小分子谷氨酰肽环转移酶（QPCT）抑制剂Varoglutamstat和单克隆N3pE抗体PBD-C06。

根据天风证券研报，阿尔茨海默病发病机制复杂，现阶段学术界主要有“β淀粉样蛋白级联假说”“Tau蛋白假说”“神经递质失调假说”3种主流机制，并以此衍生出不同的治疗方式。

近年来上市的新药中，卫材/渤健的仑卡奈单抗和礼来的多奈单抗均基于β淀粉样蛋白级联假说。两款药物在作用机制上相似，均是通过减少大脑中淀粉样斑块的形成来发挥疗效。

Varoglutamstat所针对的靶点和本身的作用机制则较为冷门。对此，先声药业此前曾解释称，Varoglutamstat的作用机理为抑制催化pE-Aβ形成的谷氨酰胺酰环化酶活性，从而抑制pE-Aβ的产生和β淀粉样斑块的形成。相比于部分AD药物旨在清除脑内已形成的淀粉样斑块，PQ912侧重于在阿尔茨海默病病程更早期阶段就开始干预，有望阻止具有较强神经毒性的pE-Aβ形成，从而预防神经元损伤。

Varoglutamstat治疗早期轻度AD的临床IIa期结果显示出初步的临床获益，在神经心理量表一个代表工作记忆的分量表中，Varoglutamstat与安慰剂相比，具有明显统计学差异，也就是说对认知改善有明显的作用。

美国食品药品监督管理局（FDA）原本已授予该小分子口服候选药物“快速通道”资格认定。但去年3月，情况急转直下。Vivoryon宣布，Varoglutamstat的IIb期VIVIAD研究未达到其主要终点，也未显示出认知能力随时间推移而发生变化的显著统计学差异。此外，该研究未达到测量认知能力、日常生活活动工具问卷和脑电图全局θ功率的关键次要终点。也就是说，IIb期临床试验结果证实，Varoglutamstat并未展现出预期疗效。

国内方面，先声药业于2022年2月宣布，Varoglutamstat获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准在中国进入临床试验。记者在药物临床试验登记与信息公示平台检索发现，一款适应证为阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍和轻度痴呆的药品盐酸PQ912片（即Varoglutamstat）正在开展临床试验，其首次公示信息日期为2022年4月26日，申请人包括Vivoryon及先声药业，但截至发稿，该临床试验的试验状态仍停留在“进行中 尚未招募”。 

先声药业从Vivoryon处引进的另一款阿尔茨海默病药物PBD-C06一直未有实质性进展。Vivoryon曾在年报中表示，该项目目前仍处于形式上开放状态。从公司管理层讨论和公开信息看，PBD-C06目前似乎并非先声药业的研发重点。

先声药业已支付Vivoryon740万欧元

先声药业为这款研发并不顺利的阿尔茨海默病药物管线投入了多少资金？

根据先声药业与Vivoryon的协议条款，Vivoryon将收取前期款项，亦将在取得若干开发成果及销售里程碑后获得先声药业的付款，所有款项合计超过5.65亿美元。同时，Vivoryon将有权收取两位数的销售提成。

不过，先声药业并未披露研发阿尔茨海默病药物的总体投入金额以及付给Vivoryon方面的实际金额。《每日经济新闻》记者检索Vivoryon财报后发现，在最初的协议中，先声药业同意支付给Vivoryon总计1280万美元的首付款和早期里程碑对价，并在先声药业实现特定后续开发和销售里程碑时支付额外款项。如未能达成这些里程碑，先声药业将无需承担进一步付款义务。截至2022年12月31日，Vivoryon已收到所有“固定”对价共计740万欧元。

此外，Vivoryon在2021年确认了来自首个开发里程碑的可变对价收入，金额为360万欧元，但先声药业方面并未实际支付该笔款项。此后，IIb期VIVIAD研究的失败也让公司预计先声药业不会继续推进临床试验，因此也将此前确认的该笔里程碑应收款项冲回。

截至2024年12月31日，先声药业未再发生其他付款，仍保有Varoglutamstat在大中华区的相关权利。

在业内人士看来，作为一款靶点和作用机制都相对冷门的AD药物，Varoglutamstat成功率原本就不高，“AD药研发之路充满艰难险阻”。美国药品研究与制造商协会的报告曾指出，1998年至2017年，全球已有146个阿尔茨海默病药物在临床试验阶段遭遇失败，仅有4种针对疾病症状的药物获批上市。这意味着阿尔茨海默病的新药临床成功率仅为2.7%。

《医师报》曾发文指出，许多国际知名药企投入巨资研发此类药物，但大多数药物因为无临床获益或者副作用大，宣告临床研究失败或中止临床研究。在商业压力下，辉瑞、阿斯利康、GSK等跨国药企关闭AD领域研发部门。即便是近年来获批的几款新药阿杜单抗、仑卡奈单抗和多奈单抗对AD患者认知改善的作用也并不显著。“阿杜单抗尽管能够完美地清除脑内Aβ斑块，但由于没有临床获益且存在较多的脑出血和水肿风险，而未再进行商业推广。”

封面图片来源：视觉中国-VCG211337405500